Vaistų peptidas

Vaistų peptidai yra junginių klasė, sudaryta iš aminorūgščių, susietų peptidiniais ryšiais, paprastai susidedančių iš 2–50 aminorūgščių, sukurtų naudoti kaip terapiniai vaistai. Jie patenka tarp tradicinių mažos molekulės cheminių vaistų (molekulinės masės<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 Da) ir yra svarbi vaistų kategorija.
 

Pagrindinės savybės ir pranašumai:
1. Didelis specifiškumas ir stiprumas: Peptidiniai vaistai gali selektyviai jungtis prie taikinių (tokių kaip receptoriai ir fermentai), pavyzdžiui, natūralūs ligandai (pvz., hormonai ir citokinai), todėl paprastai jie turi stiprų gydomąjį poveikį ir santykinai nedidelį šalutinį poveikį.
2. Geras saugumas: peptidai galiausiai metabolizuojami į aminorūgštis organizme, paprastai nesukaupiant toksiškumo, o metabolitai yra nekenksmingi.
3. Įvairūs dizainai: išdėstant ir derinant aminorūgščių sekas, specifinių erdvinių struktūrų ir funkcijų peptidai gali būti sukurti taip, kad būtų nukreipti į „ne vaistų“ taikinius, kuriuos sunku veikti tradicinėms mažoms molekulėms.
 

Pagrindiniai iššūkiai:
1. Vartojimo per burną sunkumas: jį lengvai skaido virškinimo trakto fermentai ir sunkiai absorbuojamas per žarnyno sienelę.
2. Prastas plazmos stabilumas: lengvai hidrolizuojasi kraujyje esančiomis proteazėmis, todėl trumpas pusinės -periodis.
3. Mažas membranos pralaidumas: paprastai sunku prasiskverbti pro ląstelės membraną, todėl ji daugiausia veikia taikinius ląstelės paviršiuje (pvz., GPCR, jonų kanalus).
Siekiant įveikti šiuos iššūkius, kuriant vaistus dažnai naudojamos cheminės modifikacijos (pvz., PEGilinimas, riebalų rūgščių grandinės modifikavimas, ciklizavimas, D-aminorūgščių įvedimas), naujos vaistų tiekimo sistemos (pvz., injekcijos, inhaliatoriai, transderminiai pleistrai) ir su peptidais susijusių vaistų kūrimas.
 

Pagrindinės vaistų peptidų kategorijos ir pavyzdžiai
Kai kurie sunkiasvoriai arba tipiniai vaistų peptidai, klasifikuojami pagal terapinę sritį:
1. Metabolinių ligų sritis
Viena sėkmingiausių peptidinių vaistų sričių.
· Į gliukagoną panašus peptido-1 receptoriaus agonistas:
· Liraglutidas,semaglutidas, dulagliutidas: tai GLP-1 analogai, kurie aktyvina GLP-1 receptorius, kad skatintų insulino sekreciją, slopina gliukagono sekreciją, atitolina skrandžio ištuštinimą ir mažina apetitą priklausomai nuo gliukozės koncentracijos. Jis vartojamas 2 tipo diabetui ir nutukimui gydyti. Simeglutidas (prekinis pavadinimas Wegovy/Ozempic) šiuo metu yra vienas iš labiausiai vertinamų vaistų.

Semagliutidas yra ilgai{0}}veikiantis, selektyvus, konkurencingas GLP-1R agonistas, galintis prasiskverbti per kraujo ir smegenų barjerą. Semagliutidas aktyvina GLP-1R, skatindamas insulino sekreciją, slopindamas skrandžio ištuštinimą ir apetitą, kartu sustiprindamas autofagiją, slopindamas oksidacinį stresą ir apoptozę. Semagliutidas taip pat reguliuoja mitochondrijų funkciją ir lipidų apykaitą (pvz., mažina de novo riebalų gamybą kepenyse). Semaglutidas turi tokią veiklą kaip cukraus kiekio kraujyje mažinimas, svorio mažėjimas, neuroprotekcija (pvz., Parkinsono ligos modelių motorinės funkcijos gerinimas, alfa-sinukleino agregacijos mažinimas) ir kepenų steatozės gerinimas. Semagliutidas gali būti naudojamas tiriant neurodegeneracines ligas ir kepenų ligas, pvz

2 tipo diabetas, nutukimas, Parkinsono liga, su metabolizmu susijusi suriebėjusių kepenų liga (MASLD) ir vėžys.

In vitro tyrimai
1. Anti A 25-35 sužalojimų eksperimentas: Semaglutidas (1-100 nM; 24 val.) žymiai padidino SH-SY5Y ląstelių išgyvenamumą, padidino su autofagija susijusių baltymų, tokių kaip LC3II, Atg7, Beclin-1 ir P62, ekspresiją, slopino Bax ir slopina, slopina Bcl ir 24 val. nervų ląstelės.
2. Burnos plokščiųjų ląstelių karcinomos (OSCC) ląstelių eksperimentas: Semaglutidas (5-40 μM; 48 val.) priklausomai nuo dozės slopina Cal27 ir HSC4 ląstelių proliferaciją, migraciją ir invaziją, padidina E-kadherino reguliavimą ir sumažina Vimentin reguliavimą (MAPK3P8 aktyvina signalą P38). ekspresija) ir sukelia ląstelių apoptozę.
 

In vivo tyrimai
Atliekant eksperimentus su gyvūnais, galima pasirinkti poodinę arba intraperitoninę injekciją.
Burnos plokščiųjų ląstelių karcinomos (OSCC) transplantuoto naviko modelis
Semagliutidas (3 μmol/kg; poodinė injekcija; 3 kartus per savaitę; 3 savaites) reikšmingai slopino naviko tūrio augimą nuogų pelių burnos plokščiųjų ląstelių karcinomos (OSCC) ksenografo modelyje, sumažino proliferacijos žymenis Ki67 ir PCNA, padidino apoptozinio baltymo Bax reguliavimą ir sumažino antiapoptozinį baltymą, suaktyvindamas apoptozinį ir B. P38 MAPK kelias.
Lėtinis MPTP sukeltas Parkinsono ligos modelis
Semagliutidas (25 nmol/kg; injekcija į pilvaplėvės ertmę; kartą per 2 dienas; 30 dienų) pagerino lėtinės MPTP sukeltos Parkinsono ligos modelį ir jos motorinę disfunkciją pelėms, padidino tirozino (TH) teigiamų neuronų skaičių juodojoje substantijoje, sumažino alfa sinukleino agregaciją, sumažino streso lygį ir gliulines ląsteles. 4-HNE.
Su metaboline disfunkcija susijęs riebalinių kepenų ligų (MASLD) modelis
Semagliutidas (25 μg/kg/sav.+100 μg/kg/sav.; Poodinė injekcija; Kartą per savaitę; Su metaboline disfunkcija susijusios suriebėjusios kepenų ligos (MASLD) modeliu pelėms 11 savaičių amžiaus, sumažėjo svoris, gliukozės kiekis kraujyje ir kepenų fermentų (ALT, AST, AP) kiekis serume, sumažėjo trigliceridų kiekis, sumažėjo kepenų depazės pagerėjo hepatocitų balionavimas, o de novo adipogeniniai žymenys Acaca ir Scd1 buvo sumažinti.
· Insulinas ir jo analogai:
· Insulinas aspartas, insulino detektorius ir insulino tegu: modifikuokite natūralų insuliną taikant genų inžineriją, pakeiskite jo veikimo pradžios laiką ir trukmę bei užtikrinkite lankstesnę ir stabilesnę gliukozės kiekio kraujyje kontrolę diabetu sergantiems pacientams.

2. Navikų gydymo srityje
· Peptidinių receptorių radionuklidų terapija:
·Lutetis-177 DOTATATE: Naudojamas virškinimo trakto ir kasos neuroendokrininiams navikams, teigiamiems somatostatino receptoriams, gydyti. Peptidai (DOTATATE) tarnauja kaip „navigacijos sistema“, nukreipta į naviko ląsteles, nešanti radioaktyviuosius izotopus (liutecio 177) kaip „kovines galvutes“, naikinančias ląsteles.
· Citotoksiniai konjuguoti peptidai:
·Miqin peptidas: ląstelės sienelės peptidas, įdėtas į liposomas, naudojamas nemetastazavusiai osteosarkomai gydyti, kuris gali suaktyvinti makrofagus, kad atakuotų naviką.
· Tiksliniai terapiniai peptidai:
·Kaffizomibas: proteasomos inhibitorius (modifikuotas tetrapeptidilketonas), vartojamas daugybinei mielomai gydyti.
3. Širdies ir kraujagyslių ligų sritis
·Smegenų natriuretinio peptido analogas: Nazilidas: rekombinantinis žmogaus B-tipo natriuretinis peptidas, naudojamas ūminio dekompensuoto širdies nepakankamumo į veną gydymui, gali išplėsti kraujagysles, skatinti šlapinimąsi ir sumažinti širdies apkrovą.
· Antikoaguliantas peptidas: Bivalirudinas: tiesioginis trombino inhibitorius (20 aminorūgščių), naudojamas antikoaguliacijai perkutaninės koronarinės intervencijos terapijoje.
4. Antibakterinis laukas
· Antimikrobiniai peptidai arba peptidiniai antibiotikai:
·Daptomicinas: ciklinis peptidinis antibiotikas, kuris naikina gramteigiamas bakterijas, įskaitant meticilinui{0}}atsparų Staphylococcus aureus, sutrikdydamas bakterijų ląstelių membranų potencialą.
· Polimiksinas B/E: peptidinis antibiotikas, kuris yra vienas iš „paskutinės gynybos linijos“ vaistų, skirtų daugeliui vaistams{0}}atsparių gramneigiamų bakterijų, pvz., Acinetobacter baumannii ir Pseudomonas aeruginosa, sukeltai infekcijai gydyti.
5. Endokrininė ir reprodukcinė sritis
· Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono analogai:
·Leuprorelinas ir Goserelinas: GnRH agonistai. Ilgalaikis vartojimas gali slopinti hipofizės gonadotropino, kuris vartojamas prostatos vėžiui, krūties vėžiui, endometriozei ir ankstyvam ankstyvam brendimui gydyti, sekreciją.
·Somatostatino analogai:
·Oktreotidas ir lantreotidas: naudojamas akromegalijos simptomams kontroliuoti ir sindromams, susijusiems su virškinimo trakto, kasos, neuroendokrininiais navikais (pvz., karcinoidų sindromu), gydyti.
6. Skeleto ligų srityje
·Parathormono analogai:
·Teriparatidas ir abalotidas: yra PTH arba su juo susijusių peptidų fragmentai, galintys skatinti kaulų formavimąsi ir naudojami sunkios osteoporozės gydymui.
7. Diagnostiniai reagentai
· Radioaktyviai pažymėti peptidai:
·Gallium-68 DOTATATE/DOTATOC: naudojamas pozitronų emisijos tomografijos vaizdavimui ir neuroendokrininių navikų, ekspresuojančių somatostatino receptorius, lokalizacijos diagnostikai.

Vaistų peptidai tapo nepakeičiama šiuolaikinių vaistų kūrimo dalimi dėl didelio selektyvumo, veiksmingumo ir gero saugumo. Sparčiai tobulėjant technologijoms, tokioms kaip geriamieji peptidai, su peptidais susieti vaistai, bifunkciniai/daugiafunkciniai peptidai ir kompiuteriais bei dirbtiniu intelektu paremtas peptidų dizainas, vaistų peptidų taikymo perspektyvos bus dar platesnės. Jie auga iš „vidurio taško“ tarp mažų molekulių ir biomakromolekulių vaistų iki pagrindinės vaistų kategorijos, kuri gali tiksliai nukreipti į ugniai atsparias ligas ir turi unikalių terapinių pranašumų.